bubble-02.png

במהלך 20 השנים האחרונות באוניברסיטת ת"א מנסים להבין האם וכיצד ניתוח להסרת גידול סרטני ראשוני (לדוגמא גידול סרטני במעי הגס, בלבלב, או בשד) יכול לעיתים להעלות את הסיכון להתפתחות גרורות סרטניות, שתתגלינה חודשים או שנים לאחר ניתוח מוצלח. מסתבר שניתוח אכן יכול לעיתים לגרום להאצת והעצמת תהליכים גרורתיים, וזאת (בין היתר) דרך תגובות לחץ ודלקת של גוף החולה הנגרמות כתוצאה מהניתוח עצמו והשפעותיו הפיזיולוגיות והפסיכולוגיות. מאחר והניתוח הינו הכרחי להצלת חיי חולי סרטן, יש להקטין או למנוע אפקטים לא טובים הקשורים בו, וזאת כדי לשפר את יעילות הניתוח ואת סיכויי המטופלים להחלים מסרטן.

 

לפי ממצאי המחקרים שלנו ושל חוקרים נוספים, בניסויים שבצעו במודלים בבעלי חיים ובבני אדם, מסתבר ש:

1) תקופת הזמן הקצרה שסביב הניתוח הינה בעלת משקל רב מאוד בהשפעתה על תהליכים גרורתיים שיתגלו שנים מאוחר יותר.

2) כל שינוי בגורמי הסיכון לתהליכים גרורתיים בתקופה קריטית זאת יכול לשנות את המאזן לכיוון אנטי-גרורתי ולמנוע לטווח ארוך את חזרת הסרטן.  במילים אחרות, בתקופת הזמן שסביב הניתוח יש לגוף סיכוי טוב יותר לעצור או להעלים תהליכים גרורתיים, ואם נעזור לגוף בשלב קריטי זה נוכל בקלות יחסית למנוע התפתחות גרורות עתידיות. אם הגוף נכשל בשלב זה, בעתיד יהיה קשה יותר להילחם בגרורות סרטניות.

3) מצאנו כי תגובות ספציפיות של דלקת ולחץ ניתוחי עומדות מאחורי האצת תהליכים גרורתיים ע"י הניתוח. באופן ספציפי א) העצמת תגובה סימפתטית ו ב) ויצור יתר של פרוסטגלנדינים (דרך האנזים COX2), מעבר לנחוץ בהקשר הניתוחי, מעצימים באופן סינרגטי תהליכים גרורתיים. חוקרים רבים ממוסדות יוקרתיים ברחבי העולם תומכים אף הם בממצאים אלו במחקריהם.

בעקבות תובנות אלו פיתחנו טיפול תרופתי המבוסס על תרופות קיימות, בטוחות, וזולות (דרלין ואתופן – או בשמם הגנרי פרופרנולול ואטודולק) שחוסם אפקטים לא רצויים של גורמי דלקת ולחץ. במחקר בבעלי חיים הראנו, בשישה סוגים שונים של סרטן, שהטיפול התרופתי שניתן סביב תקופת הניתוח מונע גרורות ומציל חיים לאחר הסרת הגידול הסרטני הראשוני. בעקבות הצלחות אלו עברנו לטפל בחולי סרטן באותו שילוב של תרופות

 

לאחרונה סיימנו בישראל שני מחקרים קליניים, אחד בחולות סרטן שד והשני בחולי וסרטן מעי, בהם מצאנו שהגידולים הסרטניים שהוסרו בניתוח בקרב המטופלים בתרופות היו בעלי פוטנציאל גרורתי מופחת (בדומה למה שנמצא במחקרים בבעלי חיים), וזאת לפי אנליזה מולקולרית של הגידול הסרטני. חשוב לציין שהטיפול התרופתי, גם ללא קשר לניתוח, עשוי להאט את התפתחות של מוקדים גרורתיים קיימים. בנוסף, במחקר שסיימנו בחולי סרטן מעי נמצא כי אצל קבוצת המטופלים בתרופות הייתה ירידה באחוזי הישנות של סרטן לאחר 3 שנים (1 מתוך 15 מבין המטופלים, מול 5 מתוך 19 בקבוצת הביקורת) מה שמדגים שהטיפול התרופתי אכן עשוי למונע חזרה של גרורות סרטניות.

 

לסיכום, פיתחנו טיפול תרופתי המבוסס על תרופות קיימות, בטוחות, וזולות (דרלין ואתופן – או בשמם הגנרי פרופרנולול ואטודולק) שחוסם אפקטים לא רצויים של גורמי דלקת ולחץ. במחקר בבעלי חיים הראנו, בשישה סוגים שונים של סרטן, שהטיפול התרופתי שניתן סביב תקופת הניתוח מונע גרורות ומציל חיים לאחר הסרת הגידול הסרטני הראשוני. בבני אדם כבר ביצענו שני מחקרים קטנים אשר הראו את בטיחות הטיפול ותוצאות מבטיחות ברמת הרקמה הסרטנית. עתה אנו בודקים האם הטיפול, כפי שאנו מקווים ומאמינים, גם ימנע חזרה של גרורות לאחר הניתוח. מחקרים אלו מחייבים נבדקים רבים.

הרקע המדעי למחקר

כלל החולים אשר משתתפים במחקר מחולקים באופן אקראי לשתי קבוצות: קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת (פלסבו). הרופא והחולה אינם יודעים האם החולה מקבל תרופות או פלסבו. החולים מקבלים טיפול תרופתי יומי למשך 20 יום אשר מתחיל חמישה ימים טרם הניתוח להסרת הגידול. הטיפול התרופתי מורכב משתי תרופות הניתנות בכדורים (דרך הפה) פעמיים ביום: דרלין ואטופן. החולים בקבוצת הביקורת מקבלים כדורים ללא כל מרכיב פעיל (פלסבו). הטיפול התרופתי ניתן בנוסף לתרופות האחרות אותן מקבל באופן רגיל כל חולה ובנוסף לטיפול המקובל למחלת הסרטן.

 

המדדים שייבחנו במחקר יכללו: א) אחוז החולים אשר לא יפתחו מחלה גרורתית, ב) מאפיינים אנטי-גרורתיים ופרו-גרורתיים מולקולריים בגידול ובדם (ביצוע mRNA profiling  לתאים לבנים ולרקמת הגידול בשיתוף חוקרים מארה"ב), סיבוכים מיידים לאחר הניתוח (במהלך 30 יום לאחר הניתוח) במידה ויהיו, ו ג) שימוש במשככי כאבים לאחר הניתוח. לצורך כך גם יתבצע מעקב ארוך טווח כדי לבדוק את השפעות ההתערבות התרופתית על הישנות הסרטן במהלך 3 עד 5 השנים לאחר הניתוח.

כמו כן ייבחנו משתנים פיזיולוגיים ופסיכולוגיים של דחק ודלקת, אשר יכולים להיות מושפעים מהטיפול. המשתתפים במחקר יתבקשו למלא שאלון קצר בעת גיוסם ובבוקר הניתוח, וכן יילקח באופן לא פולשני מדד פיזיולוגי המשקף פעילות פרה-סימפתטית באמצעות חיישן אצבע (דופק - Heart-rate variability).

מהלך המחקר

הטיפול התרופתי במחקר

במסגרת המחקר יינתן טיפול קצר טווח (שלושה עד ארבעה שבועות) המשלב שתי תרופות הנמצאות בשימוש שגרתי ונפוץ למגוון מצבים רפואים:

תרופה אחת נקראת דרלין, ומשמשת בין השאר לטיפול במיגרנה, יתר לחץ דם ומחלות לב. התרופה השנייה נקראת אתופן, ומשמשת בין השאר לטיפול בכאבים ובדלקות שונות. שתי תרופות אלו הניתנות במחקר הינן תרופות ותיקות ומקובלות ואינן מנוגדות אחת לשנייה. לא כל החולים יכולים לקבל תרופות אלו, וזאת בשל מצבים רפואיים שונים (לדוגמא, מחלת אסטמה פעילה) או אלרגיות לתרופות. התאמתך לטיפול תיבדק לפני גיוסך למחקר.

 

  • דרלין Propranolol לינק לאתר אינפומד, דרלין הינה תרופה החוסמת את פעולתם של הורמונים שונים ממשפחת הקטכולאמינים (אדרנלין ונוראדרנלין) באמצעות חסימת הקולטן מסוג בטא. דרלין, המוכר משנת 1965, הינו חוסם הבטא הראשון בשימוש נרחב. דרלין משמש בדרך כלל לטיפול ביתר לחץ דם, תעוקת חזה והפרעות קצב בלב ולהפחתת חרדה.

  • אתופן  Etodolac:  לינק לאתר אינפומד, אטופן הינו תרופה לא סטרואידית נוגדת דלקת (NSAID) המשמשת בדרך כלל לטיפול בתסמינים של דלקת פרקים ניוונית ולהקלה על כאבים עזים. הפעילות נוגדת הדלקת והכאב של אטופן (ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות אחרות), נובעת מעיכוב ייצור הפרוסטגלנדינים, חומרים כימיים המשתחררים באזור הפציעה וגורמים ליצירת כאב ודלקת. עיכוב זה מתבצע בעיקר דרך עיכוב פעילותו של האנזים (ציקלואוקסיגנאז-2COX2)  האחראי על ייצור הפרוסטגלנדינים.

צרו קשר